Llegó a Sensación de vivir de la mano de Kelly (Jennie Garth), con quien tuvo un rollete en la ficción de Aaron Spelling. El experimento funcionó y su físico de guaperas malote le abrió las puertas del vecindario de Melrose Place, el spin-off de la serie de Brandon, Brenda y compañía que triunfó en los 90. En ella interpretó a Jake Hanson durante cinco temporadas (1992-1997) y un total de 158 capítulos que dieron para mucho (sobre todo entre las sábanas).
Desde el principio, la audiencia femenina se dividió en dos grupos, el 'team Billy' (Andrew Shue) y el 'team Jake' y entre los dos se repartieron a casi todo el reparto femenino. Comenzó con Sandy (Amy Locane) y después vino Jo, la fotógrafa interpretada por Daphne Zuniga, Jane (Jossie Bissett), su hermana Sydney (Laura Leighton), Alison (Courtney Thorne-Smith) y Amanda Woodward (Heather Locklear) quizá la relación que dio más juego en la serie.
Tanto trajín sentimental le hartó y en la quinta temporada cogió su moto y se largó del vecindario al que solo pensaba volver "si le pagaban 150.000 dólares por capítulo". Pero no le hizo falta porque no le faltó trabajo. A dos metros bajo tierra (2002), Doctoras de Philadelphia (2004), Point Pleasure (2005-2006), Swingtown (2008) o Accidentally on Purpose (2009-2010) fueron algunas de las series que enlazó hasta llegar a Sin cita previa (2008-2011). En el spin-off de Anatomía de Grey interpretó a Archer, el hermano de Addison Montgomery (Kate Walsh).
Pero éste no ha sido su único paso en una serie importante. El actor también viajó a Las Vegas para meterse en la piel del agente Viggo McQuaid en CSI y después interpretó a Spence Westmore en Criadas y malvadas (2013-2016).
En la serie producida por Eva Longoria volvió a coincidir con su mujer, Katherine LaNasa, con quien también trabajó en Satisfaction (2015). La actriz se convirtió en la segunda señora Show en agosto de 2012 y es la madre de su único hijo.
Antes de ella, el actor estuvo saliendo durante años con la pelirroja Laura Leighton de Melrose Place, y estuvo casado con la actriz y modelo Pollyanna Mcintosh de 2004 a 2011.
En 2017 acabaron sus tiempos de guaperas y comenzaron los de galán maduro de la mano de Dinastía. Grant Show sustituyó a John Forsythe como Blake Carrington al frente del clan que triunfó en todo el mundo entre 1981 y 1989. El remake de la serie, a cargo de The CW y que podemos ver en Netflix, no ha tenido el abrumador éxito de la serie original pero ya ha renovado por una tercera temporada.
